编号：FTJS107505
篇名： 马来酸噻吗洛尔药物树脂眼用原位凝胶的制备与评价
作者： 包颖
关键词： 离子交换树脂; 原位凝胶; 青光眼; 马来酸噻吗洛尔; 眼部给药;
机构：江苏大学
摘要： 本课题制备了以粒径适合眼部使用的离子交换树脂（IER）为载体,氨基功能化泊洛沙姆-透明质酸钠接枝共聚物（Am-P407-SH）为温敏凝胶基质的马来酸噻吗洛尔药物树脂温敏凝胶,改善了传统滴眼液在眼部给药后刺激性大、眼部滞留时间短、生物利用度低、降眼压效果不理想的问题。温敏凝胶在青光眼治疗领域中显示出了良好的应用前景。 第一部分眼用离子交换树脂载体的合成、表征及质量评价 本部分以苯乙烯为单体,通过分散聚合法和种子溶胀法合成了聚苯乙烯微球,进一步以浓硫酸为磺化剂合成了IER。在合成的过程中,以产物的形貌、载药量等为指标对合成条件进行优化。采用红外光谱仪、扫描电镜、粒度分析仪、X射线衍射仪和热重/差式扫描量热仪对自制IER进行表征,通过溶解度、钠盐鉴别、铵盐限度、水分、重金属残留、苯乙烯含量、钠含量和钾交换容量的考察对其进行质量评价,并通过细胞毒性实验评价其安全性。结果表明自制IER成功合成,呈圆球形,表面光滑,粒径分布窄,均在5μm以下,适合眼部使用,自制IER质量符合美国药典的相关要求,并且生物安全性良好,可作为载体用于眼部给药。 第二部分马来酸噻吗洛尔药物树脂复合物的制备、表征和体外释放 本部分以自制IER为药物载体,制备了马来酸噻吗洛尔药物树脂复合物（TM-DRC）,考察了TM溶液浓度,药物树脂比例及载药温度对载药过程的影响,得到了制备TM-DRC的最佳工艺,此工艺下自制IER的载药量为0.674 mg/mg,药物利用率为67.4%。采用扫描电镜、红外光谱仪和X射线衍射仪研究TM与树脂之间结合的方式,结果表明两者之间以离子交换的方式进行结合。TM-DRC的体外释放结果表明自制IER具有一定的缓释作用,可以延缓药物的释放。 第三部分马来酸噻吗洛尔药物树脂温敏凝胶制备与体外评价 本部分合成了氨基功能化泊洛沙姆-透明质酸钠接枝共聚物（Am-P407-SH）,通过中心复合设计对合成工艺进行优化,优化后Am-P407-SH的接枝率为4.97wt%,胶凝温度为31.2℃。通过红外光谱、核磁共振氢谱、Zeta电位和分子量表征证明了Am-P407-SH的成功合成。通过Zeta电位、浊度和流变学对Am-P407-SH与粘蛋白之间的相互作用进行考察,结果表明Am-P407-SH具有良好的生物粘附性能。细胞毒性实验和眼部滞留实验证明Am-P407-SH具有良好的生物安全性,眼部滞留效果优异。制备了马来酸噻吗洛尔药物树脂温敏凝胶（TM-DRC-T SG）,体外评价结果表明其温敏性能良好,胶凝温度、p H、渗透压和无菌性均符合眼部使用要求,流变学结果表明其适合用于眼部给药。体外释放结果表明TM-DRC-TSG的释放属于Fick扩散机制,总体表现出先快后慢的非恒速释药趋势。 第四部分制剂角膜前滞留能力和眼部刺激性考察 本部分通过角膜前荧光示踪实验和泪液消除实验考察TM滴眼液、TM-DRC混悬液、TM温敏凝胶（TM-TSG）和TM-DRC-TSG四种制剂在眼部的滞留情况。结果表明TM滴眼液、TM-DRC混悬液和TM-TSG分别在眼部给药20 min、40 min和90 min后眼部荧光基本消失,而TM-DRC-TSG在眼部给药后120 min时仍存在明显的荧光残留;TM-DRC-TSG、TM-TSG和TM-DRC混悬液泪液中的AUC0-t是TM滴眼液的6.27、4.46和1.41倍。通过细胞毒性实验、兔眨眼次数实验和Draize刺激性实验研究了四种制剂的眼部刺激性,细胞毒性实验结果表明,与TM滴眼液相比,TM-DRC-TSG、TM-TSG和TM-DRC混悬液的细胞毒性明显降低,生物安全性良好;兔眨眼次数实验和Draize刺激性实验结果表明,与TM滴眼液相比,TM-DRC-TSG、TM-TSG和TM-DRC混悬液在1 min内眨眼次数及多次给药后的眼部刺激性评分明显更低,对眼部的刺激性更低,眼部组织切片结果证明四种制剂均对眼部组织无损伤。 第五部分制剂房水药动学和降眼压药效学研究 本部分考察了四种制剂房水中药物浓度随时间变化情况;建立新西兰兔的高眼压模型,考察制剂降眼压效果。结果表明TM-DRC-TSG、TM-TSG和TM-DRC混悬液在房水中的AUC0-t分别是TM滴眼液的2.98、2.29和1.39倍,组间均具有显著性差异（p<0.05）;TM滴眼液和TM-DRC混悬液降眼压作用起效快,维持时间短,而TM-DRC-TSG和TM-TSG降眼压作用持续增强并长时间维持在较高水平,其中TM-DRC-TSG的作用更明显。TM-DRC-TSG生物利用度高,降眼压峰值高,降眼压效果平稳持久,在青光眼治疗中显示出良好的应用前景。